直击要点| 2025版ECA灯检指南
《注射用药视觉检查指南》2025版由ECA基金会发布，旨在为制药行业提供注射用药100%视觉检查的最佳实践，从而对各国药典内容进行补充。其核心目的是通过100%的视觉检查，确保检测到任何易见的容器缺陷，并保障产品无颗粒物和/或混浊，冻干粉外观正确均匀。
文件中强调了光照强度、人员资格、操作规范等关键要素，并对难检产品与容器、缺陷分类等进行了详细说明。
以下是具体内容要点：
1. 人工灯检
光照强度：
检查点的光照强度至少为2000 lux。对于吹灌封（BFS）产品，推荐使用10,000 lux的光照强度。颜色再现（CRI显色指数）的RA值应优选大于90%。光照强度应定期进行资格认定和维护检查，建议至少每6个月检查一次。人工灯检的环境温度不超过25℃。噪音低于55dB。
人员资格：
人工灯检，针对每种剂型（如预充针、西林瓶、安瓿瓶）的人员资格认证应是特定的。人员培训样品组（training kit）应该包含所有类型的缺陷，并且应该随着生产之外的新缺陷不断更新。这些培训样品组应该是针对剂型特定的。对于不稳定的缺陷或无法获得的缺陷，缺陷照片或人工缺陷可以使用。当工艺等效性得到科学证明时，不同产品采用括号法是可接受的。
成功完成并排培训后，应使用确认样品组（qualification kit）进行初步验证。这个确认样品组应该集中在关键的和主要的缺陷上，同时也包含有限数量的次要缺陷。
初始资格认证中，所有关键缺陷和预定水平的主要缺陷应被发现，错误拒绝（拒绝无缺陷样品，假阳性）的限值（如5-10%）也应预先定义。常规再认证应至少每12个月进行一次。
操作规范：在100%检查过程中，每个对象应在白色背景下检查约5秒钟，并在黑色背景下再检查约5秒钟。连续检查活动之间的最大休息时间和一个班次/工作日的总最大检查时间应被定义。行业实践是20-60分钟的检查，当前的良好实践目标是30分钟的检查，然后至少休息5分钟，总最大持续时间目标不超过4小时。
2. 半自动化检查
检查区的光照通常高于手动检查（例如8,000 lux）。在检查过程开始之前，应使用功能控制套件来确保可变参数处于验证状态，而设备的潜在漂移（例如，照明）更适合定期验证，例如至少每六个月验证一次。半自动检验过程的验证应显示至少与人工检验结果相等。
- 对于冻干产品，检查员在最高检查速度下被验证，并且可以在日常操作中以最高或更低的检查速度进行检查。
- 对于液体产品，由于速度对检验有效性的影响，应始终常规使用验证的速度进行检验。
3. 自动化检查
在整个性能确认（PQ）过程中，应使用产品特定的确认样品组(qualification kit)来评估适当数量的检查后的检出率。这些kits应由生产材料、经确认的替代品或模拟产品组成，这些产品已被证明具有与自动视觉检查相关的等效物理和光学特性（例如，缺陷的尺寸、形状和颜色、颗粒流动性），而不考虑其与药物的相关性。确认包应至少检查10次，以确保统计稳健性。
在评价颗粒检测性能时，应考虑所谓的Knapp Test原理。Julius Knapp证明，在一组合格（良好）单元中，不超过25%的缺陷单元的比例为确定检测性能提供了最佳的统计准确性，同时避免了偏差。然而，为了防止剔除的偏差，确认包中通常包含约10%的缺陷单元。
验证可以通过将人工检验的结果与从自动检验机获得的结果进行比较来进行。例如，这可能涉及对先前检验过的批次或子批次（例如，5000个单位）进行人工复验，以确认机器的性能至少与可比较的人工检验员组一样好。或者，可以根据确定的批次数（例如，连续三个生产批次），通过评估预期AQL限值的实现来确认验证。
自动检测系统的再确认最好每年进行一次，或最迟每两年进行一次。再确认应包括对运行期间发生的所有变更和偏差的审查。该评审应包括在每批生产前后评估的基于功能测试样品组( functional test kit)的例行检查和系统适用性测试中获得的性能数据的统计趋势分析。
在日常操作中，应证明自动化系统的整体功能性能在正常操作条件和验证状态的可接受范围内。这是通过使用功能测试样品组( functional test kit)来实现的，该功能测试样品组包含已在确认中使用的缺陷范围的代表性样品，应该在批次检查之前和之后应用。也可以使用简化的或简化的功能测试套件。
4. 难以检测的产品与容器
所有药物产品都必须进行100%视觉检查。难以检验的产品可以定义为混浊的（悬浮产品）和/油性产品（乳液）或这些特性的混合物。难以检查的容器可以定义为琥珀色、有色或任何不是100%透明的材料。
若产品的某些特性无法通过100%目视检查，应额外采用合适的检查方法，例如破坏性随机抽样。样品应按照抽样计划抽取，具体请参考DIN ISO 2859 - 1或ANSI/ASQ Z1.4。若额外测试是为了检测颗粒，破坏性测试应在A级（ISO 100）环境或类似条件下进行，以避免样品受到环境颗粒的污染。在测试过程中，从容器中取出产品溶液，通过预先用无颗粒水润湿的滤膜（例如孔径为0.8µm，类似于<美国药典788>）进行过滤。用无颗粒水冲洗掉产品残留物后，使用立体显微镜对干燥后的滤膜进行目视检查，以检测大于100µm的颗粒（见美国药典<790>，合格质量水平为0.65）。
在冻干产品中，在100%目视检查时，颗粒只能在饼上检测到，而不能在饼内检测到。对于饼内检测，许多样品被复溶并视觉检查颗粒。结果必须在预定的颗粒限值范围内。
从颗粒检测的角度来看，对棕色或有色玻璃容器的浑浊溶液进行视觉检查是困难的。特别是小颗粒的检测比较困难，符合<USP 790>（颗粒>100µm的检测）可能难以实现。
如Ph.Eur.2.9.20或JP.6.06所述，增加照明或延长检查时间，可以改善棕色玻璃容器中微着色或微浑浊溶液中颗粒可见度降低的情况。此外，在特殊情况下，使用 Tyndall光或不同的照明波长等其他措施可能会有所帮助。如果由于产品深色、乳状产品或冻干产品里面的颗粒不可见，则必须使用冻干产品中提到的破坏性检测。如果产品也不透明或很浑浊，则进行必须采用如JP.6.06方法2中所述的显微镜检查法。
5.缺陷分类评估和趋势：
至少定义两种与特定产品相关的的缺陷类别。根据生产过程的趋势分析，为每一类缺陷定义一个限值。对于单个缺陷和缺陷类中所有缺陷的总和应该有限值。产品特定的行动限值必须根据生产历史确定品。在没有经验的情况下，针对个别缺陷的典型行动限值举例如下：
- 严重缺陷：0.5 %至1 %＊
- 主要缺陷：1 %至3 %
- 次要缺陷：3 %至5 %
＊对于严重缺陷，表明严重的GMP问题，如影响无菌性的缺陷（如混浊、裂缝）或混淆，可接受限度为0，触发调查。
根据ASTM E2587-2（在统计过程控制中使用控制图的标准实施规程），趋势的控制极限应根据工艺数据计算，而不是基于固定的规格极限。然而，评价最好应基于该工艺的至少30个代表性数据点。
在某些情况下，根据缺陷检出率的不同，初次检验中使用的测试方法可能不适合复验。例如，如果自动化系统在第一次运行中无法识别某些缺陷，那么在第二次运行中也可能失败。
在自动检查中定义“灰色弹出通道”对于分离检查结果不明确的容器可能是有用的。例如：气泡、划痕小缺陷。
6.批次认证/放行：
对于放行决策，需要评估两个标准：
- 100%批次检验的趋势分析（见第7章）
- AQL人工检查的结果
100%视觉检查趋势的结果，作为生产过程的一部分，是批文件的必要组成部分，指定乐发现的缺陷类型（纤维，浊度，裂纹等）以及缺陷的分类，如:严重、主要或次要。
对于AQL人工检查，随机抽取已接受的来自100%检验批次的容器进行检测，应按照预先确定的AQL程序进行。
批次放行的最小AQL为：
严重缺陷：0（AQL样品中0个缺陷）
主要缺陷：≤0.65 AQL
次要缺陷：≤4.0 AQL
如果超过AQL限值，整个被认为可接受的批次应重新100%检测，然后进行第二次AQL人工检验，并加严AQL限值。这个过程通常不会重复几次。
在AQL测试中发现的颗粒必须根据其性质进行表征和评估。
7.对流通中产品的关注
当对已经分销到市场的产品的颗粒物质产生担忧时，建议按照符合DIN ISO 2859的实际抽样计划检查几个样品。
由于对颗粒的视觉检查是一个概率性的过程，而不是一个确定性的过程，对于限值为零的非严重缺陷的抽样计划作为评估工具是不实用的，应该避免。
在调查过程中，隔离任何投诉样品的颗粒并确定颗粒的大尺寸和性质特征是良好的做法。
8.定义
功能测试样品组（Function test kit）:在每批检验之前和之后使用的功能测试样品组（系统适用性测试样品组），以证明全自动检验系统的功能。它可能包含一个更明显的缺陷，如大颗粒，裂纹或空容器的简化样品组。
颗粒（Particle）:本文中的颗粒是指直径或跨度为150 µm或更大的易于可见的颗粒，可以在透明溶液中进行可靠的检测（70%的概率或更高）。较小的，例如有颜色的或有光泽的颗粒可能在50µm或更小的尺寸下可见，因此也必须计算在可见颗粒组中。
性能确认（PQ）：性能确认（PQ）的目的是确认机器的能力，在某种程度上，一组特定的缺陷（确认样品组）是可检测的。这种测试是用机器对样品进行多次检测，最后计算出检出率，即检测到的样品数量与特定类别样品总量之商。因此，PQ用于确认机器的灵敏度。
工艺验证（PV）：检验系统的验证检查整个检验工艺（包括两阶段AVI + SAVI/MVI，光的影响等）。这是工艺验证（PV）的一部分。PV显示了该工艺在常规条件下的适用性。
确认样品组（Qualification kit）:一套装有实际产品的特定产品容器，一个装有实际产品的特定产品容器测试样品组，其中10% - 20%（但不超过30%）的容器随机分布有缺陷。所有已知缺陷的容器均应包含在测试样品组中。任何新发现的缺陷容器在被识别后应添加到测试样品组中。用于人工检查且包含缺陷的测试样品组单元应进行标记或采用隐形编码。不应使用明显且易于识别的数字或字母。测试样品组使用后应进行清洁，并至少每6个月定期检查是否存在缺陷。每个测试样品组都应配备一本日志记录册。
培训样品组（Training kit）:一套测试样品组，用于培训操作人员进行手工检查，教授可能存在的缺陷。类似于确认样品组，但只包含有缺陷的容器。
