最新进展| 药品包装顶空残氧测试方法
药品包装顶空残氧是指药品包装内顶空区域的气体残氧量。有些药品对氧比较敏感，在包装环节，需要在顶空充惰性气体例如充氮保护，充氮工艺通常包括：
1）用氮气直接吹扫置换空气；
2）先抽真空然后再充氮。
充氮工艺需要进行优化和验证以及持续日常监控，以确保充氮工艺的有效性和稳定性。因为充氮效果直接影响到最终的顶空残氧量，进而影响到药品的稳定性。
药品包装残氧需要进行日常的过程控制检测和放行检测，这对于保障药品的长期稳定性和药品质量安全疗效至关重要!
2023版的中国GMP指南明确指出：“需确认充氮性能，必要时测定充氮过程的残氧量，充保护性气体控制残氧的效果应经过验证，关注灌装过程中氧敏感品种的残氧控制。”因此，需要采用有效准确的方法对充氮后的药品包装顶空残氧进行检测和控制。
常见的充氮保护的制剂类型包括脂肪乳、氨基酸、冻干产品、部分生物制剂等，包装类型包括玻璃安瓿、输液袋、输液瓶、预充针、西林瓶等。针对不同的制剂类型和包装类型及药企的内控标准，可以选择不同原理的药品包装顶空残氧测试方法。本文拟对药品包装顶空残氧测试方法的最新进展进行介绍。
测试方法及原理概述
常见的药品包装顶空残氧测试方法包括电化学法、氧化锆法、荧光衰减法和激光顶空法。其中只有激光顶空法可以无损检测，可以用于商业化在线100%检测；其余方法均为有损检测，一般用于产线旁抽检或QC放行检测。
电化学法测试原理
电化学法测试原理是基于电化学传感器实现。电化学传感器是一种将电化学信号转换为分析信号的装置。一般来说，它由带有电解质的几个电极（工作电极、参比电极和计数器）组成，它监测电极/电解质界面的反应动力学，从而提供电流、电压或阻抗方面电信号的必要转导。
检测样品时，将仪器针头刺入待测包装，仪器内置的泵对包装顶空进行抽气，抽取的待测气体混合物中的氧在电化学传感器的化学测量池中产生与氧含量成比例的弱电信号。这个电信号被测量并转换成一个氧浓度值，显示在仪器显示屏上。
氧化锆法测试原理
氧化锆法测试原理是基于氧化锆传感器实现。氧化锆传感器由两个二氧化锆（ZrO2）方形组成，表面涂有一层薄薄的多孔铂，作为电极。铂电极为氧解离提供了必要的催化作用，允许氧离子进出ZrO2。ZrO2类似电解质，如果ZrO2的两侧存在两个不同的氧压力差，就会产生一个电压。氧含量和电信号成比例。
检测样品时，将仪器针头刺入待测包装，仪器内置的泵对包装顶空进行抽气，抽取的待测气体混合物中的氧在氧化锆传感器中产生与氧含量成比例的电信号。这个电信号被测量并转换成一个氧浓度值，显示在仪器显示屏上。
荧光衰减法测试原理
基于荧光衰减原理，通过测量特定荧光物质在氧气存在下荧光强度减弱来测定氧气浓度。当氧分子与荧光物质接触时，会使荧光物质发射的荧光信号减弱，信号衰减的程度与氧含量成比例。通过检测荧光信号的变化，可以得到待测样品中的氧气含量。
检测样品时，检测方式包括两种：一种是将荧光物质安置在取样针头内，通过针头刺入包装进行感应式测量，无需抽取样气，不会改变顶空成分。另一种是提前将荧光贴片预置在荧光漏斗中，然后通过荧光漏斗收集样气进行感应式测量，这种方式同样无需抽取样气，不会改变顶空成分。
激光顶空法测试原理
基于可调谐二极管激光吸收光谱（TDLAS）技术。检测样品时，二极管激光发射特定波长的激光，激光穿透包装顶空部位，包装顶空的氧气对激光能量有吸收，被吸收的激光能量和氧含量成比例。通过检测激光能量的变化获得氧含量。
残氧方法选择
不同原理的顶空残氧测试方法各有优缺点，需要根据特定的应用来选择最适合的方法。
不同原理的顶空残氧测试方法技术对比：
电化学法
因设备价格低、操作简便，在药企使用较普遍。但该方法因采样量较大，不太适合小包装，例如1mL预充针，2mL西林瓶，顶空有负压的西林瓶。如果包装顶空不大，在抽气时需要注意避免将粉末、液体吸入到仪器内，导致仪器损坏。
氧化锆法
因采样量和准确度较好，价格适中，有一定数量的药企在使用。但该方法和电化学法类似，也需要抽取样气进行分析，因此，如果包装顶空不大，在抽气时需要注意避免将粉末、液体吸入到仪器内，导致仪器损坏。
荧光衰减法
相对适用范围较广，可对玻璃安瓿瓶进行单支检测，确保数据准确可靠。可用于顶空有负压的冻干制剂检测。当用于顶空有负压的冻干制剂检测时，需注意选择合适的荧光探针，避免采用伸缩式荧光探针导致读数不准确。另外，在检测样品时，需要避免环境温度波动太大对数据造成影响。对于水针制剂应用，荧光法优势明显，该方法能同时测顶空残氧和液体溶解氧，实现一机多用。
激光顶空法
是所有方法中唯一实现无损检测的方法，可用于在线100%检测、小批量样品全检、高附加值药品无损检测，且激光顶空法是国内外法规公认的可用于包装系统密封性测试的方法，实现一机多用和快速投资回报。
