案例分享| 高粘性大分子生物制剂密封性检测
随着家庭治疗用药的持续增长，药品包装正日益向预填充注射器和卡式瓶等初级包装转变。这些包装形式带来了独特的挑战，包括多个密封点增加了密封失效的风险。玻璃或塑料包装系统必须保持容器密封完整性，以确保患者获得无菌且有效的药品。要达到如此高的质量水平，需要先进可靠的检测技术。
药品的配方也千差万别，许多药品具有高粘性、以蛋白质为基础或属于大分子生物制剂，这些特性会使泄漏检测更加复杂，并限制适用的检测方法。对于填充大分子药物的注射剂，微电流高压放电检测（mc HVLD）是目前最有效的技术之一，它为验证容器完整性提供了一种确定性和定量的方法。
粘稠的生物药多为蛋白质类、血液制品类、多糖类及生物黏合剂类生物制剂，其高粘度通常源于高浓度、大分子聚集或特殊胶体结构。以下是常见的类别及代表药物：
血液制品类 (天然来源，高粘度)
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人血白蛋白：高浓度（如20%）制剂粘度极高，是从健康人血浆中提取的血液制品，用于纠正低蛋白血症、维持血容量。因浓度高，输注时需控制速度，也常需稀释后使用。
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静脉注射用人免疫球蛋白 (IVIG)：典型的高粘度生物药，浓度通常在5%-10%，用于治疗原发性免疫缺陷病、严重感染等。其高粘度特性要求缓慢静脉滴注，部分高浓度剂型需特殊输注设备。
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人纤维蛋白粘合剂：呈粘稠凝胶状，由人血浆提取的纤维蛋白原与凝血酶等成分组成，常用于手术创面止血、组织粘合，需通过专用注射器混合后使用。
重组蛋白/单克隆抗体类 (高浓度制剂)
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高浓度单克隆抗体 (mAb) 制剂：如阿达木单抗、依那西普等部分高浓度皮下注射剂型（浓度常达100mg/mL以上）。为减少注射体积，提高患者用药便利性，这类药物被制成高浓度溶液，导致粘度显著上升，常需搭配专用自动注射器。
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重组凝血因子：用于治疗血友病的重组凝血因子Ⅷ、Ⅸ等，高浓度制剂（如500IU/mL及以上）具有较高粘度，需规范复溶与输注操作。
多糖类生物药
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右旋糖酐：由蔗糖发酵制成的葡萄糖聚合物，常用作血浆代用品、抗血栓药。其水溶液粘稠，粘度随分子量和浓度增加而升高，临床上有不同分子量规格（如右旋糖酐40、70）。
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香菇多糖注射液：从香菇中提取的多糖类生物反应调节剂，其水溶液呈透明粘稠状，用于恶性肿瘤的辅助治疗，可增强机体免疫力。
高压放电检测基于欧姆定律（U= I ×R）的基本原理。旋转的包装容器会通过一股电流，电流从侧面被检测到。一旦容器出现泄漏，电流将接触到液体药剂，电阻就会下降。电阻的降低会使通过容器的电压升高，从而向操作人员发出密封失效的警报。
微电流高压放电法是在现有常规高压放电法基础上进行革命性的技术创新获得。这种经美国药典USP <1207>认可的检测方法，常用于确保生物制剂的容器密封完整性，以用于批次放行以及过程控制检测。
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电流=常规×0.04%
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电压=常规×4%
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热量=常规×0.3%
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温度=常规×0.3%
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产生的臭氧=常规×1.3%
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灵敏度是常规的2.3倍
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适用于1μS/cm的注射用水
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不破坏生物活性物质，不影响产品长期稳定性
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检测后的样品可重复利用
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长期放置的阳性样品能有效的检测出泄漏
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具有大量生物药成功上市案例
相关案例
以下案例研究展示了微电流高压放电检测技术在检测装有凝胶状药品的COC材质PFS(鲁尔锁)时的有效性。
方法：
针对装有粘性凝胶状生物制品的0.5毫升玻璃鲁尔锁注射器，建立测试方法：
1、根据产品材料、尺寸和包装类型选择了检测参数。
2、将装有药品的30个阴性对照（已知合格样品）及激光打孔的样品（阳性对照）在E-Scan 615微电流高压放电检测（HVLD）系统上进行测试。
3、阳性对照在注射器的两个区域制作而成。在凝胶状填充物与活塞之间的顶部气泡处制造了20个带有5个15微米缺陷的阳性对照，在注射器主体处分别制造了5个5微米、5个10微米和5个15微米缺陷的阳性对照。
4、对每个缺陷进行测试，以验证参数设置并确保能够检测到多个位置的缺陷。
结果：
E-Scan 615能够可靠、稳定且可重复地检测包装在小直径注射剂中的粘性凝胶和大分子生物制品的缺陷。如下图所示，该系统实现了阴性对照基线与阳性对照之间的良好分离。
结论：
本案例研究表明，E-Scan 615 微电流高压放电系统能够为检测含有粘性、凝胶状生物制品的预填充注射器中的泄漏提供一种高度可靠且可重复的方法。通过建立稳固的科学的统计数据，并成功在关键位置识别出激光打孔缺陷，该技术在确保复杂大分子配方容器密封性检测方面表现出了有效性。
采用像 E-Scan® 这样的确定性、非破坏性高压放电检测方法有助于符合 USP <1207> 的要求，并通过保护敏感药物产品的无菌性和有效性来增强患者安全。
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二十年深耕，始于对品质的敬畏。
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2021年，开始参与中国药典委CCIT指导原则中的7个标准(包含真空衰减、激光顶空、高压放电、真空氦检、嗅探氦检、色水法、超声波)。
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