氦质谱检漏技术及其在药品全生命周期中的应用

氦质谱检漏法的工作原理是将氦气引入密闭系统（如药品包装），并通过质谱仪检测是否有氦气泄漏（见下图）。该方法的具体步骤如下：

将受控量的氦气引入密封系统。选择氦气是因为其原子尺寸小、惰性以及能够渗透包装材料中最小的泄漏。

系统置于真空环境中，质谱仪检测并量化逸出系统的氦原子。质谱仪通过其独特的质荷比（m/z）识别氦气，该特性使其与其他气体截然不同。

检测到的氦气量与泄漏的大小相对应。质谱仪能够检测到小至

10^-10 mbar·L/s（见下表）的泄漏，使其具有极高的灵敏度。

先进系统不仅能精确测量泄漏量，还能精确定位泄漏点在包装或系统中的具体位置，从而实现精准故障诊断。

在包装开发阶段，主要目标是设计一种包装解决方案，以保护药物免受外部因素（如空气、水汽、微生物）的影响，并确保其稳定性。HeMS可用于：

HeMS可帮助测试早期阶段的包装设计和材料的泄漏情况，确保最终设计在进入生产前无泄漏。

其在验证包装系统各密封组件匹配的有效性以及确保密封气密性和水密性方面起关键作用，这对环境条件敏感的药物尤为重要。由于质量源于设计，如果包材匹配性不佳，哪怕后续生产工艺再好，最终仍可能生产出不合格产品。即将在2025年12月生效实施的USP382明确要求做包材匹配性研究，以确保符合产品的MALL（最大允许泄漏限度）。

HeMS可协助评价各种材料（塑料、铝、玻璃）对氦的渗透性，从而帮助选择用于药品产品包装的最佳材料，确保药品包装具有良好的阻隔性。

HeMS有助于测试新型包装技术（儿童防护密封、含阻菌器的滴眼液瓶）和新型包材（COC/COP西林瓶）的密封性，以确保其保持所需的质量和完整性。

在工艺验证阶段，HeMS有助于确保所有生产工艺始终生产出符合要求质量标准的药品。这包括检测包装是否存在可能影响药品质量的泄漏。主要应用包括：

HeMS在验证轧盖工艺方面具有独特优势，可确保西林瓶的密封性良好且无泄漏。在制药行业中，轧盖工艺的任何缺陷都可能导致产品污染、质量下降或药效丧失。HeMS还可用于轧盖工艺优化，通过优化获得最佳的轧盖工艺参数（如轧盖力、间距等参数），确保后续轧盖产品质量的一致性和稳定性。

在工艺验证期间定期进行泄漏测试，有助于确认每批包装均按照要求规格密封，从而在大规模生产运行中保持产品完整性。

工艺验证结果可作为监管机构要求的验证文件的一部分，以证明该工艺符合GMP标准。

在工艺验证过程中，通过对失败工艺的探究，利用HeMS的嗅探和喷氦等模式识别查找漏点，助力工艺改善，确保获得最佳的生产工艺。

在商业生产阶段，氦气检漏用于确保大批量产品的包装完整性。HeMS通过以下方式发挥关键作用：

HeMS用于商业生产线的持续检漏，确保每批包装无泄漏。这对高通量生产至关重要。对于采用充氦工艺的药品包装，可以进行产线100%检漏。对于不采用充氦工艺的药品包装，可以进行生产抽检。相对真空衰减、压力衰减等其他CCIT，HeMS已被证明拥有更好的检测灵敏度，特别是针对大体积包装系统，例如SUS一次性生物反应袋。

HeMS确保所有生产批次的包装质量保持一致，同时满足监管和质量控制标准。

快速完成检漏，可在不影响生产进度的情况下及时发现缺陷。

HeMS有助于防止包装缺陷导致的污染风险，确保药品在整个有效期内保持稳定。

稳定性研究旨在评估药物在长期储存过程中保持效力、质量和安全性的能力。HeMS在以下方面发挥关键作用：

在稳定性研究期间，HeMS确保包装保持密封，并保护药物免受可能影响其稳定性的环境因素（温度，湿度、光照等）的影响。

HeMS可用于测试包装完整性在加速稳定性条件（高温、高湿度）和实时储存条件下的情况，有助于识别包装中的潜在失效点。

检漏可确保药品在有效期内包装保持完好，避免降解或污染，从而保证药品的有效性。

稳定性研究结果，包括泄漏试验数据，对于药品申报至关重要，可证明制剂符合长期稳定性要求。

在超低温环境下（例如某些生物制剂或疫苗需要-80°C的储存条件），保持包装完整性尤为重要。HeMS技术被用于超低温容器密闭完整性测试（CCIT），以确保药品在极端条件下仍能保持有效保护。主要应用场景包括：

对于需要超低温储存运输的药品（如生物制剂、mRNA疫苗、CGT药物），HeMS可确保包装在极低温度下仍能形成有效密封，同时确保西林瓶、胶塞、铝盖等各密封组件在低温存储过程中仍然具有最佳的包材匹配性。

HeMS用于测试各包装材料和包装系统的超低温耐受性和稳定性，确保可用于生物药的超低温存储和运输，以及满足生物药的冻融要求。

近年来，监管机构要求提供超低温药品储存包装在分销和储存全生命周期内保持完整性的证明，有不少药企因未做超低温CCIT研究被CDE或GMP检查官挑战，审计老师频频提出超低温的情况下要做密封性研究。 HeMS可提供所需的验证数据。